Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2018; spm.nr. 5429, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 31.10.2018

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Litium for å forebygge suicid - akutteffekt?

Dato for henvendelse: 31.10.2018

RELIS database 2018; spm.nr. 5429, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: Jeg har observert at enkelte forskriver litium i akuttsituasjoner i den hensikt å forebygge suicid, uavhengig av diagnose. Jeg finner ikke noe som støtter opp om denne behandlingen, samtidig som jeg har litt problemer med å begrunne det helt medisinsk saklig. Dersom det medfører riktighet at litium forebygger suicid også brukt i akutt-situasjoner og uavhengig av hva som førte til de suicidale tankene, så gjør jeg jo også feil. Kan dere se på eventuell dokumentasjon?

SVAR: Vi har ikke funnet dokumentasjon som gir grunnlag for å anbefale mer eller mindre rutinemessig forskrivning av litium i akuttfasen etter suicidtanker/suicidforsøk hos pasienter uten kjent stemningslidelse. Nedenfor følger en oppsummering av hva som angis om suicid og bruk av litium i ulike oppslagsverk og litteratur (1-12).

Suicid og bipolar sykdom
I en nylig oppdatering av kanadiske retningslinjer for behandling av bipolar sykdom omtales også suicid. Det er angitt at suicid er den hyppigste årsaken til død hos pasienter med bipolar sykdom. Omlag 6-7 % av pasienter med kjent bipolar sykdom dør etter suicid, og suicidrisikoen er mye høyere enn i den generelle populasjon med 10,7 tilfeller per 100 000 per år (1). Det trekkes også frem at så mange som opptil 43 % av pasienter med bipolar sykdom har tanker om suicid, 21 % har en plan og 16 % har gjort et forsøk i løpet av siste året. Sistnevnte er basert på en undersøkelse Verdens Helseorganisasjon har gjort (1, 2). I vurdering av suicidrisiko hos pasienter med bipolar sykdom er det vist at man må ta hensyn til mange sosiodemografiske og kliniske risikofaktorer. En del faktorer er assosiert med suicidforsøk (kvinne, alder, depressiv polaritet ved debut av sykdom, komorbid angst). Kun mannlig kjønn og nær-sleknings (first degree) død av selvmord er assosiert med gjennomført suicid (1).

Mani eller depresjon eller "mixed state"?
Før kliniker initierer legemiddelbehandling av manisk episode, må det utelukkes at presenterende symptomer og tegn ikke er sekundære til rus, andre medisiner eller annen generell medisinsk tilstand. Ved bipolar tilstand og mani er det generelt anslått at ~50 % av pasientene vil respondere på førstelinjebehandling i løpet av 3-4 uker, og her er litium et av alternativene. Ved uttalt agitasjon kan det være hensiktsmessig å bruke et legemiddel med raskt innsettende effekt. Dette må, etter vårt syn, forståes som en farmakokinetisk og farmakodynamisk raskt innsettende effekt spesifikt mot agitasjon (1). Litium har ikke en slik akutt dempende effekt (1, 3, 11). Ved et depressivt tilbakefall/ depressiv episode er det viktig å være vigilant ovenfor tanker om suicid, da nær 70 % av alle suicid og suicidforsøk hos pasienter med bipolar sykdom skjer i denne fasen. Depressiv episode med både maniske og depressive symptomer (mixed feature) har særlig høy risiko for suicid og suicidforsøk (1). Også ved en depressiv episode imperativt å utelukke andre årsaker før farmakologisk behandling igangsettes. Kvetiapin har vist effekt i løpet av en uke sammenlignet med placebo, og kan være et alternativ ved behov for raskt innsettende effekt hos pasienter med høy risiko for suicid (1).

Litium som forebyggende mot suicidtanker og suicid
Assosiasjonen mellom ulike behandlinger og risiko for suicid er blant annet gjennomgått av International Society for Bipolar Disorders (ISBD) (1, 4 vedlagt). Observasjonsstudier samt mindre randomiserte studier, støtter opp om at litium har en suicidforebyggende effekt ved stemningslidelser, særlig ved bipolar sykdom (4, 11). Ved behandlingsresistent unipolar depresjon kan litium være en mulig adjuvans. Som monoterapi ved unipolar depresjon vurderer UpToDate litium verken som første-, andre- eller tredjevalg (12). Det er likevel et poeng at medisiner, herunder også litium, bare spiller en relativt liten rolle i hovedstrategiene for å forebygge suicid (1, 4).

Mange hypoteser for litiums effekt mot suicid
Det er robust evidens for at litium virker forebygger mot suicid, både fra randomiserte studier og fra observasjonsstudier. Selv om effekten av litium mot suicid har vært rapportert jevnt og trutt i over 40 år, har man enda ikke identifisert hva som er bakenforliggende mekanisme (4). Mange hypoteser har vært foreslått for å forklare denne observasjonen, og den "enkleste" i så måte er at effekten medieres gjennom å forebygge tilbakefall av stemningslidelse. Ved å redusere antall tilbakefall er det dermed plausibelt at litium også forebygger selvmordsforsøk, som oftest skjer når pasienten ikke er eutymisk (3, 11).

Smith og Ciprani poengterer imidlertid, i en oversiktsartikkel fra 2017, at andre antidepressiva og stemningsstabiliserende ikke ser ut til å ha samme antisuicidale effekter som litium. Dette til tross for at de også er virksomme i å behandle selve stemningssvingningene. Enkelte forskere har derfor foreslått at litium kan ha antisuicidale egenskaper utover den stemningsstabiliserende effekten, for eksempel gjennom reduksjon i aggresjon og impulsivitet, som i seg selv er assosiert med økt risiko for suicid (4). Andre forskere har foreslått at antisuicidegenskapene kan tilskrives reduksjon i andre symptomer assosiert med suicid, slik som rastløshet og irritabilitet (4-6). Effekten kan også tilskrives at pasienter behandlet med litium oftere har kontakt med helsevesenet og at dette fører til at behandler lettere fanger opp tidlige symptomer som dysfori, agitasjon og selvmordstanker. (4, 5). Smith og Ciprani konkluderer med at litium er det eneste medikamentet ved bipolar sykdom som har vist antisuicidale egenskaper utover effekten på selve stemningssvingningene (4).

Vi kan også nevne at det nå gjennomføres en del studier, blant annet Oxford Lithium Trial (Oxlith), hvor forskerne forsøker å koble stemningssvingninger (stemningsinstabilitet) de første ukene av litiumbehandling med effekt over tid. En hypotese er at tidlig persisterende stemningsinstabilitet under behandling med litium predikerer risiko for manglende langtidseffekt (4). Ifølge forfatterne vil slike eksperimentelle studier, ved å identifisere mulige markører for respons/ikke-respons, kunne berede grunnen for større randomiserte studier som har styrke nok til å vise endringer i sjeldne, men kliniske sentrale parametere som suicidtanker og suicidforsøk (4).

Har litium akutteffekt mot suicid?
Dokumentasjonen for effekt av litium mot suicid hos bipolare (og til dels unipolare pasienter) hviler på at legemidlet har vist slik effekt hos pasienter over tid (1, 4, 6-7, 11). Dette gir, etter vår vurdering, ikke noe rasjonale for å forskrive litium til alle pasienter med risiko for suicid uavhengig av diagnose. De metodologiske utfordringene i å fremskaffe dokumentasjon for en slik klinisk effekt utover placeboeffekten for noen enkeltdoser av litium fremstår som en uoverkommelig oppgave. Dette gjelder særlig dersom man også skal inkludere pasienter som ikke har en underliggende psykiatrisk sykdom, men hvor tanker om suicid kan skyldes kjærlighetssorg, intoksikasjon med alkohol etc (1).

Basert på en artikkel av Geddes fra 1999 har Nasjonalt senter for selvmordsforskning i en presentasjon (13) illustrert hvorfor det er vanskelig å predikere risiko for suicid gitt at 1/500 av pasientene dør av suicid i løpet av de første 28 dager etter utskrivelse for psykiatrisk sykdom. Av 20 000 utskrivelser vil 40 pasienter dø av suicid. Et instrument med 80 % sensitivitet og spesifisitet vil plukke ut 4024 pasienter med risiko, hvorav 32 vil være sanne positive (ha reell økt risiko) mens 3992 vil være falske positive (ikke ha reelt økt risiko) (8, 13 ).

Litium er et medikament som krever nøye oppfølging fra kliniker samt samarbeid fra pasient for å sikre adekvat effekt og hindre intoksikasjon (3). Vi har ikke funnet støtte i litteraturen for forskrivning av legemidlet uten at det foreligger sikker diagnose i grunnen. Kommentarartikkelen som spørsmålsstiller har sendt til oss for vurdering bærer preg av å være populistisk i formen, blant annet ved at den fokuserer på fordelene ("benefits") ved litium. Artikkelen den er basert på omtaler blant annet at områder med høyere konsentrasjon av litium i drikkevannet er assosiert med færre suicid, men den viser også til at dokumentasjonen for litium hviler på bruk hos pasienter med psykiatrisk sykdom. Intensjonen med artikkelen er å problematisere at det "kanskje" er for få pasienter som får litium for bipolar sykdom. Dette trekkes også frem som et moment i oversiktsartikkelen av Smith og Ciprani, nevnt ovenfor. Vi kan være enige i at dette temaet bør debatteres, men etter vår vurdering er dette ikke det samme som å anbefale litium til «alle» (9) uavhengig av diagnose.

Litiums kinetikk taler i mot akutteffekt i løpet av timer
Legemidlets farmakokinetikk taler imot en akutteffekt (utover placebo) i løpet av timer, da det tar 5-7 dager å komme opp i steady-state (3). Litium er heller ikke trukket frem som en generell behandlingsmodalitet i Nasjonale retningslinjer for forebygging av suicid i psykisk helsevern (10). Ifølge oppslagsverket UpToDate er effekten av litium i å forebygge suicider vist ved unipolar depresjon og ved bipolar sykdom hos voksne (6). Det samme er omtalt for ungdom. Akutt administrasjon av antidepressiva har i ifølge UpToDate ingen rolle i behandlingen av en ungdom med akutt risiko for suicid (7).

KONKLUSJON
Dokumentasjonen for litiums forebyggende effekt mot suicid hviler på at det foreligger en diagnose hvor litium har indikasjon. Å forskrive litium som et generelt middel for å forebygge suicid på svakt diagnostisk grunnlag har ikke støtte i litteraturen. Farmakokinetikken til litium taler også imot en slik bruk av litium, så fremt det ikke er klar mistanke om psykiatrisk sykdom hvor det er dokumentert at litium har effekt.

Referanser
  1. 1. Lakshimi NY, Kennedy SH et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20(2): 97–170.
  2. 2. Merikangas KR, Jin R et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68(3):241-51.
  3. 3. Nilsen T, Nordmo E. Litrum - et metall til glede og besvær. Utposten 2018 (1): 44-6.
  4. 4. Smith KA, Cipriani A. Lithium and suicide in mood disorders: updated meta-review of the scientific literature. Bipolar Disord. 2017;19: 575-86.
  5. 5. Goodwin FK, Fireman B et al. Suicide risk in bipolar disorder during treatment With lithium and di-valproex. JAMA 2003; 290:1467-73.
  6. 6. Schreiber J. Suicidal ideation and behavior in adults. Version 51.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. otkober 2018).
  7. 7. Kennebeck S. Suicidal ideation and behavior in children and adolescents: Evaluation and management. Version 33.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. juni 2018).
  8. 8. Geddes John. Suicide and homicide by people with mental illness. BMJ. 1999 May 8; 318(7193): 1225–1226.
  9. 9. Post RM. The New News about Lithium: An Underutilized Treatment in the United States. Neuropsychopharmacology. 2018; 43(5): 1174-9
  10. 10. Sosial og helsedirektoratet. Nasjonale retningslinjer for forebygging av selvmord i psykisk helsevern. https://helsedirektoratet.no. (Publisert: 2008).
  11. 11. Taylor D, Paton C et al. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry 2018; 13th ed.: 205-13.
  12. 12. Gitlin M. Unipolar depression in adults: Treatment with lithium . Version 17.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. juli 2017).
  13. 13. Walby FA. Selvmord; risikofaktorer og vurdering i akuttsituasjoner. Nasjonalt senter for selvmordsforskning og -forebygging. www.naksos.no
  14. 14. Walby FA. Selvmordsrisikovurdering - er det så vanskelig? Akuttpsykiatrikonferansen 2018. http://www.akuttpsykiatri.no.