Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2019; spm.nr. 5518, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 04.01.2019

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Behandling av astma under graviditet - formoterol/beklometason, ciklesonid og salbutamol

Dato for henvendelse: 04.01.2019

RELIS database 2019; spm.nr. 5518, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra lege: En gravid pasient i andre trimester bruker vanligvis Alvesco (ciklesonid), Inuxair (formoterol/beklometason) og Ventoline (salbutamol). Hun har bare brukt Ventoline i det siste men trenger ytterligere behandling. Kan hun starte opp igjen med Inuxair nå? Hva med Alvesco?

SVAR: Astma og graviditet
Mild og godt kontrollert moderat astma under graviditet er ikke vist å påvirke svangerskapsutfallet. Derimot tyder flere studier på at alvorlig og ukontrollert/dårlig kontrollert astma øker risikoen for komplikasjoner som maternal og føtal hypoksi, lav fødselsvekt, prematur fødsel, perinatal mortalitet, svangerskapsdiabetes og preeklampsi (1-6). En liten økning i enkelte misdannelser er også observert (leppe-ganespalte), men dataene er motstridende (5). Det synes å være enighet i fagmiljøene om at adekvat behandling av astma er vesentlig under graviditet, og at risikoen ved dårlig kontrollert astma er større enn en eventuell risiko som følge av legemiddelbruken (1-6).

Den generelt anbefalingen er at astma hos gravide skal behandles tilsvarende som hos ikke-gravide, med gradvis opptrapping av medisiner i henhold til sykdomsgrad (1, 4-6). Røyking og andre kjente triggere (allergener med mer) bør om mulig unngås. Hovedmålet i behandlingen er å opprettholde best mulig kontroll over astmaen med færrest mulige medisiner ved laveste effektive dose. Man bør tilstrebe både optimal kontroll på daglige symptomer samt unngå akutte forverringer (1, 5). Underbehandling er imidlertid et kjent problem hos gravide astmatikere, trolig som følge av frykt for eventuell legemiddelpåvirkning på fosteret (4). Det er derfor viktig med god informasjon til pasienten, hvor man understreker at det ikke er påvist fosterskadelige effekter ved bruk av inhalasjonsmedisiner og at det beste for fosteret er at mors astma er godt behandlet. Det er også viktig med god oppfølging under svangerskapet, med eventuelle justeringer av medisinen ved behov (1, 4).

Forløpet av astmasykdommen under et svangerskap kan variere fra kvinne til kvinne, og det er estimert at en tredjedel forblir uendret, en tredjedel blir bedre mens en tredjedel blir verre (2, 3). Enkelte kilder angir at opptil 50 % opplever forverring i løpet av svangerskapet (4), og forverringen oppstår ofte i andre trimester og/eller tredje trimester (2, 3).

Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon for bruk av inhalasjonssteroider og beta-2-agonister under svangerskap.

Inhalasjonssteroider
Når det gjelder behandling av astma under graviditet er det viktig å skille mellom potensiell risiko for negativ påvirkning av fosteret ved systemisk administrasjon av medisiner versus inhalasjonsmedisiner.

Orale glukokortikoider under graviditet
Bruk av orale (systemiske) glukokortikoider i 1. trimester har vært mistenkt å kunne gi en liten økning i risiko for leppe-ganespalte. Dokumentasjonen er imidlertid motstridende og kausalitetsforholdet uavklart, men den absolutte risikoen er uansett lav (estimert til en økning fra 1 av 1000 i den generelle befolkningen til 3-6 per 1000 ved bruk av glukokortikoider). Videre er dette noe som bare vil være relevant ved betydelig systemisk eksponering. Det er anslått at risikoen er ubetydelig ved systemiske doser under 10-15 mg prednisolon/prednisolonekvivalenter per dag (7-9).

Betydelig systemisk eksponering er også mistenkt å kunne gi komplikasjoner som lav fødselsvekt, for tidlig fødsel og preeklampsi, men det er vanskelig å avgjøre om disse observasjonene skyldes legemiddelbruken eller mors grunnsykdom (6, 9). Enkelte kilder angir at systemisk bruk av glukokortikoider mot slutten av graviditeten kan virke supprimerende på barnets binyrebarkfunksjon (6). De overnevnte funnene er ikke grunn til å holde tilbake eventuell nødvendig behandling med systemiske glukokortikoider, da risikoen for komplikasjoner ved alvorlig maternal astma/akutt astmaforverring anses å være større enn risikoen som følge av glukokortikoidbruken. Dose og behandlingsvarighet bør imidlertid ikke være større/lengre enn nødvendig (1, 3).

Inhalasjonssteroider under graviditet
Ved bruk av inhalasjonspreparater er dosen som når maternal blodbane beskjeden, og dokumentasjonen på bruk av inhalasjonssteroider under graviditet er i all hovedsak betryggende (1-6). Det foreligger mest data for budesonid. For eksempel inneholder det svenske medisinske fødselsregisteret data på nærmere 20 000 barn hvis mødre har brukt budesonid i tidlig graviditet. Det var ingen økning i forekomst verken av misdannelser eller barn som ble født med lav fødselsvekt. Til sammenligning inneholder det samme registeret data for 566 barn hvor mødrene har brukt beklometason (glukokortikoidet som inngår i Inuxair) og bare ett tilfelle for ciklesonid (glukokortikoidet i Alvesco) (10). Vi har heller ikke i andre kilder funnet data på bruk av ciklesonid under graviditet.

Flere kilder understreker viktigheten av å behandle astma hos gravide med tilstrekkelig dose inhalasjonssteroider (2, 3), og budesonid anses å være førstevalg med bakgrunn i størst dokumentasjonsgrunnlag. Andre inhalasjonssteroider kan imidlertid også vurderes brukt dersom kvinnen har hatt god effekt av disse tidligere (1, 5).

Beta-2-agonister
Beta-2-agonister virker riedempende, og systemisk tilførsel kan vanskeliggjøre starten av fødselen. Slik effekt er derimot ikke dokumentert ved bruk av inhalasjonspreparater, som gir lav systemisk eksponering (6). Blant korttidsvirkende beta-2-agonister er det mest erfaring med salbutamol (som inngår i Ventoline). Korttidsvirkende beta-2-agonist kan brukes som normalt også under graviditet (3), og salbutamol er førstevalg som behovsmedisin (1).

For langtidsvirkende beta-2-agonister er dokumentasjon for bruk under graviditet noe mer begrenset, men de dataene som foreligger for salbutamol og formoterol er i hovedsak betryggende (1, 10). Det svenske medisinske fødselsregisteret inneholder data for 6844 barn hvis mødre har bruk formoterol (inngår i Inuxair) i tidlig graviditet, hvorav 818 i kombinasjon med budesonid. Misdannelsesforekomsten var generelt ikke forhøyet, men man kan ikke sikkert utelukke en mulig økt forekomst av leppe-ganespalte (9). Det er i denne sammenheng viktig å påpeke at dette bare er rådata, som ikke er justerte for andre faktorer som kan ha hatt betydning. Funnet kan dermed skyldes andre forhold knyttet til mors grunnsykdom. Dette er heller ikke relevant ved eksponering i 2. og 3. trimester. Andel barn som ble født før tiden var ikke forhøyet, men andel barn som var små i forhold til gestasjonsalder var lett forhøyet. Man kan ikke utelukke av sistnevnte kan ha sammenheng med mors grunnsykdom (10).

Den generelle anbefalingen er at langtidsvirkende beta-2-agonister brukes som normalt under graviditet når det er indikasjon for det (1, 3). Også under fødselen kan astmasymptomer behandles som normalt, med kortidsvirkende beta-2-agonister som behovsmedisin. Ved bruk av høye doser beta-2-agonister kan neonatal hypoglykemi oppstå, spesielt hos premature barn. Enkelte kilder påpeker at man i slike tilfeller bør monitorere blodsukkeret hos barnet de første 24 timene etter fødselen, spesielt hvis barnet er prematurt (1, 2).

Trinnvis behandlingsanbefaling av astma hos gravide
Flere kilder anbefaler følgende behandlingstrinn (1, 4-6)

Ved mild intermitterende astma
Ingen fast medisin, men korttidsvirkende beta-2-agonist ved behov (salbutamol foretrukket som behovsmedisin ved alle alvorlighetsgrader)

Ved mild persisterende astma
Lavdose inhalasjonssteroid (mest data for budesonid etterfulgt av flutikason og beklometason (4); budesonid foretrukket men andre kan vurderes (1).

Ved moderat persisterende astma
Mediumdose inhalasjonssteroid alene eller lavdose inhalasjonssteroid i kombinasjon med langtidsvirkende beta-2-agonist (mest data på salmeterol etterfulgt av formoterol (4, 10).
Hvis dette ikke er tilstrekkelig: mediumdose inhalasjonssteroid i kombinasjon med langtidsvirkende beta-2-agonist.

Ved alvorlig persisterende astma
Høydose inhalasjonssteroid og langtidsvirkende beta-2-agonist.
Hvis dette ikke er tilstrekkelig: Høydose inhalasjonssteroid og langtidsvirkende beta-2-agonist og peroral prednisolon.

Doseringsforslag for ulike inhalasjonssteroider (4):
Budesonid - lav dose: 200-400 µg/dag, medium dose: >400-800 µg/dag, høy dose: >800 µg/dag
Flutikason propionat - lav dose: 100-200 µg/dag, medium dose: >200-500 µg/dag, høy dose: >500 µg/dag
Beklometason - lav dose: 100-200 µg/dag, medium dose: >200-400 µg/dag, høy dose: >400 µg/dag
Ciklesonid - lav dose: 80-160 µg/dag, medium dose: >160-320 µg/dag, høy dose: >320 µg/dag

Mulige behandlingsalternativer kan være leukotrienreseptorantagonist (montelukast) eller teofyllin (4-6), men vi går ikke nærmere inn på disse her.

Behandling av akutt forverring er som for hos ikke-gravide, med fokus på at behandlingen innebærer mindre risiko for både mor og foster enn underbehandling (for nærmere informasjon om dette - se referanse 1).

VURDERING
Det er viktig med optimal behandling av astma under graviditet, og det vil i dette tilfellet, ut fra de opplysningene vi har, være riktig å legge til inhalasjonssteroid gjerne i kombinasjon med langtidsvirkende beta-2-agonist. Inuxair (formoterol/beklometason) kan brukes ved behov, men Symbicort (formoterol i kombinasjon med budesonid) bør foretrekkes.

Hvis lavdose inhalasjonssteroid i kombinasjon med formoterol ikke er tilstrekkelig økes dosen av inhalasjonssteroid. Det foreligger visse dosejusteringsmuligheter for kombinasjonspreparatene, men hvis man ikke oppnår god kontroll ved dosejustering av disse kan ekstra inhalasjonssteroid legges til. Budesonid (for eksempel Pulmicort) vil da være å foretrekke på grunn av mest data. Det foreligger ikke data på bruk av ciklesonid (Alvesco) under graviditet. Ciklesonid kan imidlertid vurderes hvis pasienten tidligere har hatt god effekt av denne, og det er grunn til å anta at den er mest egnet for denne pasienten.

Risikoen ved dårlig kontrollert astma er større enn en eventuell risiko som følge av legemiddelbruken. Det er derfor viktig at pasienten informeres om at det ikke er påvist fosterskadelige effekter ved bruk av inhalasjonsmedisiner, og at det beste også for fosteret er at hennes astma er godt behandlet. Hun bør videre oppfordres til å ta kontakt med lege igjen ved eventuell mistanke om behov for dosejustering.

Referanser
  1. 1. Schatz M, Weinberger SE. Management of asthma during pregnancy. Version 32.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. mai 2018).
  2. 2. Global Initiative for asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2018. https://ginasthma.org/
  3. 3. British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma. A national clinical guideline. Revised 2016 https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/asthma/btssign-asthma-guideline-2016/
  4. 4. Grzeskowiak LE, Grieger JA et al. Strategies towards improving pharmacological management of asthma during pregnancy. Pharmacol Res 2018; 130: 85-92.
  5. 5. Bonham CA, Patterson KC et al. Asthma outcomes and management during pregnancy. Chest 2018; 153(2): 515-27.
  6. 6. RELIS database 2010; spm.nr. 2190, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  7. 7. Schaefer C, Peters P et al, editors. Drugs during pregnancy and lactation 2015; 3rd ed.: 488.
  8. 8. Xiao WL, Liu XY et al. The relationship between maternal corticosteroid use and orofacial clefts-a meta-analysis. Reprod Toxicol 2017; 69: 99-105.
  9. 9. UKTIS (UK teratology information service). Inhaled corticosteroids in pregnancy. http://toxbase.org (Sist oppdatert: deseember 2016).
  10. 10. Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. a) Ciklesonid, b) Formoterol, c) Budesonid, d) Beklometason. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Lest: 2. januar 2018).