Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2020; spm.nr. 6122, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 22.04.2020

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Dosering av pantoprazol ved langtidsprofylakse: 20 mg anbefalt, finnes det litteratur som støtter 40 mg daglig?

Dato for henvendelse: 22.04.2020

RELIS database 2020; spm.nr. 6122, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Henvendelse fra sykehusfarmasøyt: Når vi gjør legemiddelgjennomganger er dosering av pantoprazol ofte et diskusjonstema. Anbefalt dose ved ulcusforebyggende peroral behandling med pantoprazol er 20 mg daglig, men svært ofte ser vi at 40 mg benyttet som profylaktisk dose ved f.eks samtidig ASA og steroidbruk, eller NSAID. Vi kommenterer ofte at 20 mg er anbefalt dose, men er det litteratur som støtter opp under at 20 mg er å foretrekke framfor 40 mg der man kan (mindre bivirkninger, like effektivt)?

SVAR: Pantoprazol er en av fire protonpumpehemmere (PPI) med markedsføringstillatelse i Norge. Bruken av PPI har økt jevnt siden omeprazol kom på markedet som den første i gruppen i 1998. I 2018 var det over 500 000 pasienter som hentet ut minst en resept på PPI fra norske apotek. Om lag 280 000 av disse hentet ut pantoprazol (1). Data tyder på at antall nye PPI-brukere er relativt konstant, men at antall langtidsbrukere øker, særlig blant eldre. Det er kjent at seponering av PPI kan oppleves som problematisk på grunn av re-bound-effekter som gir hypersekresjon av magesyre. Langtidsbruk av PPI bør om mulig unngås, og gradvis nedtrapping er anbefalt (2).

Indikasjoner, refusjon og dosering av pantoprazol
Godkjent indikasjonsområde for pantoprazol er symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom, langtidsbehandling av refluksøsofagitt inkludert tilbakefallsprofylakse, og forebygging av NSAIDs-induserte gastroduodenalsår hos risikopasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling (SPC 3). Det er altså kun forebygging av NSAIDs-induserte sår som omfattes av indikasjonen.

Refusjonsberettiget bruk av Somac (pantoprazol) enterotabletter 20 mg og 40 mg er "Refluksøsofagitt. Patologisk refluks. Forebygging av NSAID-relaterte mage- og duodenalsår hos risikopasienter med behov for langtidsbehandling med NSAID". For enterotabletter 20 mg, men ikke for 40 mg, angis refusjonskode 61 (ICPC, ICD): "Forebygging av legemiddelinduserte mage- og duodenalsår hos risikopasienter" (FK 4).

Vår forståelse av dette er at det ikke gis refusjon for forebyggende langtidsbruk av pantoprazol enterotabletter i styrken 40 mg. Vi oppfatter at dette er i samsvar doseringsanbefalingen i preparatomtalen under forebyggende behandling: "En vedlikeholdsdose på 20 mg daglig anbefales, med økning til 40 mg daglig ved tilbakefall. Etter bedring av tilbakefall kan dosen reduseres til 20 mg". Tablettstyrken 40 mg er så vidt vi kan se altså kun refusjonsberettiget ved behandling av aktiv sykdom; ikke til ren forebygging. Videre så synes vi det er uklart hvorvidt forebyggende bruk av pantoprazol er innenfor indikasjonsområdet dersom pasienten ikke bruker NSAIDs (men andre legemidler som kan gi GI-sår som bivirkning).

PPI primærprofylaktisk mot legemiddelinduserte GI-sår
På spørsmål om PPI som standard tillegg til prednisolon/glukokortikoider svarte RELIS i august 2019 at PPI ikke rutinemessig er indisert hos pasienter som bruker glukokortikoider alene, med mindre de har magesår eller behandles samtidig med NSAID (5). Dosering av PPI var ikke et tema her.

LexiComp betegner primærprofylaktisk bruk av PPI som off-label legemiddelbruk. Denne kilden angir at pantoprazol gis til pasienter med NSAIDs-induserte GI-sår, men også til utvalgte pasienter med moderat til høy risiko for GI-toksisitet. Dette inkluderer pasienter med tidligere GI-sår, pasienter på DAPT, platehemmer kombinert med antikoagulant, eller ved flere andre risikofaktorer som bruk av kortikosteroider, høye doser NSAIDs, eller H.pylori-infeksjon. Angitt dosering er 20 - 40 mg daglig så lenge risikosituasjonen varer (6).

En egen artikkel i UpToDate omhandler risikofaktorer for NSAIDs-indusert GI-toksisitet. Her nevnes både ulcus-historikk, reflukssykdom, steroider og dobbelt platehemming, men da som risikofaktorer hos pasienter som behandles med NSAIDS og ikke som selvstendige behandlingsindikasjoner (7).

Bivirkninger ved langtidsbruk av PPI
Det er lite konkrete data på uheldige langtidseffekter av PPI, men man er likevel bekymret for sikkerheten ved bruk over lengre perioder (år). Langtidsbruk har i flere studier vært assosiert med økt risiko for gastrointestinale infeksjoner for eksempel (Clostridium difficile, Salmonella, Campylobacter) og mikroskopisk kolitt. PPI er assosiert med malabsorpsjon av vitaminer og mineraler som tas best opp i surt miljø (magnesium, jern, vitamin B12, kalsium), samt nyresykdom (interstitiell nefritt, kronisk nyresvikt) og lupus (kutan, systemsk). PPI-indusert hypergastrinemi er assosiert med kreft hos rotter men økt kreftrisiko hos mennesker er ikke vist. Det har videre vært uttrykt bekymring for at PPI kunne øke risikoen for demens eller andre former for kognitiv svikt, og noen studier har vist økt total dødelighet hos PPI-behandlede sammenlignet med kontroller uten slik behandling. Slike funn har så langt vært forklart med svakheter i studiedesign og muligheten for konfunderende faktorer (2, 3).

Når det gjelder akutt interstitiell nefritt er det spesifikt angitt både for PPI og for en del andre legemidler, at dette oppstår uavhengig av dose (2). Utover dette har vi ikke funnet konkrete opplysninger som tilsier at 40 mg pantpoprazol skal være hyppigere assosiert med langtidsbivirkninger enn 20 mg, men det synes å være enighet om at laveste effektive dose bør brukes ved langtidsbehandling.

Klinisk relevans av farmakogenetisk variasjon?
CYP2C19 er involvert i metabolismen av alle protonpumpehemmerne, også pantoprazol. Enzymet utviser genetisk polymorfisme og to inaktiverende mutasjoner er identifisert. Villtype CYP2C19 gir rask omsetning, heterocygot gir intermediær og homozygot for mutasjoner gir langsom omsetning. Om lag 5 % kaukasere og inntil 20 % asiatere er homozygote for mutasjoner og hos disse vil pantoprazol (og andre CYP2C19-substrater) metaboliseres langsomt. Som en følge av dette vil serumkonsentrasjonen ved normal dosering over tid ligge høyere enn forventet (2,3). I teorien kan pasienter med denne genvarianten ha risiko for økt forekomst og økt alvorlighet av bivirkninger av PPI. Samtidig forventes det også samme effekt av lavere doser. Som nevnt over er det imidlertid svært sparsom med data på langtidsbivirkninger av ulike doser pantoprazol.

Pantoprazol ser ut til å påvirke (hemme) CYP2C19 i mindre grad enn andre PPI, og flere studier har vist at pantoprazol i mindre grad enn omeprazol reduserer den platehemmende effekten av klopidogrel. Arbel og medarbeidere viste dette i en overkrysningsstudie der forsøkspersonene fikk 20 mg omeprazol, 40 mg famotidin og 20 mg pantoprazol (8). En annen studie med lignende design sammenlignet 40 mg omeprazol og 40 mg pantoprazol, og kom til samme resultat (9). Pantoprazol er ansett som det beste alternativet når pasienter som også behandles med klopidogrel har behov for PPI.

KONKLUSJON
Vi har ikke funnet konkrete studier som gir grunnlag for å skille mellom doseringen 20 og 40 mg til pasienter som får pantoprazol som langtidsprofylakse. Alle kildene vi har konsultert fremhever imidlertid at 40 mg er indisert til behandling av diagnostisert sykdom, og ikke forebygging. Etter vår oppfatning må også blåreseptordningen forstås slik at det kun gis refusjon for pantoprazol enterotabletter i styrken 20 mg når indikasjonen er forebygging. Det er utenfor vårt fagfelt å vurdere hvorvidt primærprofylaktisk bruk av pantoprazol ved samtidig bruk av andre legemidler enn NSAIDs er å anse som off-label legemiddelbruk, eller om det er dekket av godkjent indikasjon/refusjonsordning.

Sikkerheten av PPI ved langtidsbruk er ikke fullstendig klarlagt, og seponeringsutfordringer på grunn av re-bound-effekter er kjent. Langtidsbruken av PPI synes likevel å øke. Vår vurdering er at kliniske farmasøyter ved legemiddelgjennomgang gjerne kan ha fokus på bruken av PPI, både når det gjelder varighet av behandling og dosering. Seponering av PPI bør skje ved gradvis nedtrapping.

Referanser
  1. 1. Reseptregisteret. www.fhi.no (Søk: 15.april 2020).
  2. 2. Wolfe MM. Proton pump inhibitors: Overview of use and adverse effects in the treatment of acid related disorders. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9.april 2020).
  3. 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Somac. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16.desember 2019).
  4. 4. Felleskatalogen. Somac enterotabletter 20 mg og 40 mg.
  5. 5. RELIS database 2019; spm.nr. 7680, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
  6. 6. Lexicomp in UpToDate. Pantoprazole: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 21.april 2020).
  7. 7. Feldman M, Das S. NSAIDs (including aspirin): Primary prevention of gastroduodenal toxicity. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3.april 2019). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7.januar 2020).
  8. 8. Arbel Y, Birati EY et al. Platelet inhibitory effect of clopidogrel in patients treated with omeprazole, pantoprazole, and famotidine: a prospective, randomized, crossover study. Clin Cardiol 2013; 36(6): 342-6.
  9. 9. Fontes-Carvalho R Albuquerque A et al. Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet effect of clopidogrel: a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-PPIs drug interaction. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23(5): 396-404.