Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Sør-Øst
Tlf: 23 07 55 00

Telefon er bemannet:
mandag-fredag kl. 10-15

E-post: relis@ous-hf.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2019; spm.nr. 11069, RELIS Sør-Øst

Dato for henvendelse: 25.01.2019

  • RELIS Sør-Øst

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Antidepressiv behandling til pasient med genvarianten til SCL6A4

Dato for henvendelse: 25.01.2019

RELIS database 2019; spm.nr. 11069, RELIS Sør-Øst

SPØRSMÅL: Henvendelsen gjelder en voksen pasient med obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) med tvangstanker og tvangshandlinger. Pasienten har smerter i rygg og underekstremiteter. Ved radiologisk utredning er det negative funn. Nylig påvist Parkinson som behandles. Psykoterapeutisk behandling er forsøkt uten effekt på pasientens tvangstanker. Pasienten har to korte genvarianter av serotonintransportør SLC6A4, og derfor er det forventet mangelfull effekt av SSRI. SSRI har derfor ikke vært prøvd i behandlingen av pasienten, men man har prøvd det meste av andre antidepressiva, deriblant duloksetin (selektiv serotonin og noradrenalinreopptakshemmer). Mirtazapin (Remeron) har hatt god men kortvarig effekt, bare i noen timer.
Spørsmålsstiller lurer på om duloksetin (Cymbalta) muligens kan brukes også med tanke på medikamentets effekt på smerter i forbindelse med depressive lidelser?
Vil genvarianten av SLC6A4 også gi en mangelfull effekt av duloksetin?
Kan det være verdt et forsøk å prøve SSRI til tross for genvarianten av SLC6A4?

SVAR: Genvarianter av SLC6A4, SERT`s funksjon og mengde serotonin i synapsespalte vil kunne påvirke effekten av alle antidepressiva hvor serotonin er involvert i virkningsmekanismen. Hvert enkelt medikament er ikke fullstendig spesifikt for de enkelte serotinreseptorene og affiniteten varierer. SSRI har en hemmende effekt på SERT, og hos pasienter som har en variasjon med to korte alleler i SLC6A4 vil det foreligge en redusert hemmende effekt på transportmolekylet. Det vil si at disse pasientene får mindre økning av serotonin i synapsespalten som følge av redusert hemmende effekt av SSRI’ene på SERT`s transportfunksjon av serotonin. Hvor stor klinisk relevans dette har vil variere fra pasient til pasient og avhenger også av doseringen.
Pasienten angir noe effekt av mirtazapin. Vi mener at man kan forsøke å øke døgndosen gradvis til maksimal dosering 60 mg fordelt på to doser. Ved manglende effekt ved doseøkning og administrering to ganger daglig av mirtazapin (Remeron) er det mulig å utprøve forskjellige SSRI'er da det er variasjon i deres reseptorspesifisitet og affinitet og en SLC6A4 polymorfisme ikke utelukker en effekt av SSRI’er.
Duloksetin har minst dokumentert effekt blant de antidepressive legemidlene ved behandling av OCD, men nedenfor har vi gjengitt en studie hvor man ikke så en assosiasjon mellom polymorfisme hos SLC6A4-genet og antidepressiv behandlingsrespons ved bruk av duloksetin. Selv om dette ikke kan overføres på behandling av OCD kan duloksetin være et forsøk etter at man har utprøvd de andre alternativene beskrevet over. Vi har drøftet problemstillingen med Senter for psykofarmakologi Diakonhjemmet som er enig i vår vurdering, og at man i dette tilfelle ikke kan konkludere med at kort variant av SLC6A4-genet utelukker en klinisk effekt av de ovenfor nevnte antidepressiva, heller ikke SSRI’ene.


Dokumentasjon og effekt av SSRI, SNRI, TCA ved behandling av OCD:
Obstruktiv-kompulsive lidelser behandles vanligvis ved hjelp av selektive serotonine reopptakshemmere eller kognitiv-adferdsterapi. Hos den aktuelle pasienten har psykoterapeutiske behandlingsstrategier ikke vist noen effekt. Pasienten er nettopp diagnostisert med Parkinson, som i seg selv øker risiko for psykiske symptomer.
Det er påvist at pasienten har to korte genvarianter av serotonintransportøren SLC6A4 og dermed risiko for mangelfull effekt av SSRI.
I følge Up to date er det to klasser av serotonergt virkende antidepressiva som i randomiserte studier har dokumentert effekt. Det gjelder SSRI’er (fluoksetin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram), der effekten er dokumentert i blant annet en metaanalyse med 17 randomiserte studier. For det trisykliske antidepressive midlet klomipramin finnes en metaanalyse med 7 randomiserte studier som viste at medikamentet reduserte symptomene på OCD sammenlignet med placebo(1).
Det er svakere evidensbasert dokumentasjon for serotonin-noradrenalin-reopptaks-hemmere (SNRI) og disse legemidlene er ikke godkjent av de amerikanske legemiddelmyndighetene (FDA) som behandling for OCD (2).
Det finnes en mindre studie med 30 pasienter med OCD som i 8 uker deltok i en randomisert studie hvor de ble behandlet med enten venlafaksin (SNRI) eller placebo. I studien ble de ikke funnet en signifikant forskjell mellom gruppene(3).
I telefonsamtale med spørsmålsstiller ble stilt spørsmål om duloksetin (Cymbalta) som også er en SNRI kunne være et alternativ. Vi har ikke funnet noen randomiserte studier på duloksetin og behandling av OCD. UptoDate oppgir også at det ikke foreligger slike studier (2,4).
Vi mener det er klart bedre evidens for SSRI’ene med tanke på behandling av OCD enn for de andre alternativene. I forhold til bruk av trisykliske antidepressiva (klomipramin) kan dette bringe nye problemer med tanke på bivirkninger som sedasjon, hukommelsessvikt, forvirring og ortostatisk hypotensjon, samt fare for forverring av bevegelsesforstyrrelsen. Etter vår vurdering bør dette unngås til denne pasienten med nydiagnostisert Parkinson sykdom.

Vi understreker også at SSRI`ene kan også gi ekstrapyramidale bivirkninger som dystoni, akatisi og parkinsonisme(5). Vi nevner dette med tanke på om noen av de nevnte medikamentene pasienten har fått, kan ha gitt ham bivirkninger med parkinsonisme som følge. Det kjent at denne type medikamenter kan forverre symptomene på Parkinson sykdom. Ved oppstart av serotonergt virkende medikamenter er det en risiko for interaksjoner med vanlige medikamenter man behandler Parkinson pasienter med, som for eksempel selegilin. Interaksjon mellom SSRI’er og monoaminoksidase-B hemmeren selegilin kan gi serotonergt syndrom med tilsvarende symptomer som nevroleptikasyndrom men utløses altså av andre medikamenter og har raskere debut. Symptomene kan være hyperrefleksi, myoklonus, nystagmus, mydriasis(6).

OCD og SLC6A4-genet:
Tilstanden OCD er assosiert med genetiske varianter hos pasientene, og det er også foreslått at epigenetiske mekanismer som DNA-metylering er relevant for å forstå tilstanden(7). Serotonintransportøren SLC6A4 har vært undersøkt omfattende i relasjon til OCD, da serotonin reopptakshemmere er den farmakologiske behandlingen for lidelsen. En studie fra 2018 publisert i Journal of Psychiatric Research nevner også medvirkning av SLC6A4-genet som en faktor i etiologien til OCD. Dette gjelder både genetiske og epigenetiske mekanismer(8).
Responsen på behandling av antidepressiva har en stor interindividuell variasjon og remisjonsraten for mange antidepressiva er moderat. Genetisk polymorfisme kan påvirke en pasients mulighet for ønsket effekt av et gitt preparat. SLC6A4-genet har en kjent polymorfisme. Varianter av SLC6A4-genet påvirker funksjonen av serotonintransport proteinet (SERT/solute carrier family 6 member 4) som er et monoamintransportprotein som transporterer serotonin fra synapsespalten til det presynaptiske nevronet hvor serotonin et reopptaks av presynaptiske serotoninreseptorer. Gjennom denne transporten avsluttes serotoninets virkning på de postsynaptiske serotoningreseptorene.

Aktuelle legemidler:
- Mirtazapin (Remeron) er en sentralt aktiv presynaptisk alfa2-antagonist, som øker sentral noradrenerg og serotonerg neurotransmisjon.. Begge enantiomerene av mirtazapin antas å bidra til den antidepressive effekten, S(+)-enantiomeren ved å blokkere alfa2 og 5-HT2-reseptorer og R(-) -enantiomeren ved å blokkere 5-HT3-reseptorer(9). Vi har ikke funnet dokumentasjon på assosiasjon mellom effekt av legemiddelet og SLC6A4 polymorfisme.
- Escitalopram (Citalopram) er et SSRI og hemmer selektivt reopptak av serotonin (5-HT) til det presynaptiske nevronet gjennom sin høye affinitet for det primære bindingsetet, og bindes til serotonintransportøren SERT (se over). Escitalopram har ingen eller lav affinitet for 5-HT1a og andre reseptorer. Det antas derfor at hemming av 5-HT reopptak er den eneste sannsynlige virkningsmekanismen som kan forklare escitaloprams farmakologiske og kliniske effekter (10). Det er dokumentert en assosiasjon mellom behandlingseffekt av SSRI’er og SLC6A4 polymorfisme.
- Duloksetin (Cymbalta) er en kombinert serotonin (5-HT) og noradrenalin (NA) reopptakshemmer. Det hemmer svakt reopptaket av dopamin uten signifikant affinitet for histaminerge, dopaminerge, kolinerge og adrenerge reseptorer. Duloksetin viser en doseavhengig økning av ekstracellulære nivåer av serotonin og noradrenalin i forskjellige områder i hjernen hos dyr (11). Ved bruk av SSRI’er har man sett en assosiasjon mellom polymorfisme hos for eksempel SLC6A4-genet og antidepressiv behandlingsrespons. Denne assosiasjonen har man ikke kunnet reprodusere i en studie av duloksetin (Cymbalta) ved behandling av depresjon. Studien ble gjort på bakgrunn av behovet for å få undersøkt mulighetene for en mer individuelt tilpassete farmakologiske behandlingsstrategi for pasienter med depresjon uten behandlingseffekt av SSRI’er(12). Likevel kan man ikke overføre disse resultatene direkte til behandlingsvalg av medikamenter til pasienter med OCD. Effekten av SSRI og andre antidepressiva synes å ha en sammenheng med økt serotonintilgang til postsynaptisk reseptor 5-HT1a, men dette er ikke en endelig avklart teori. I forhold til behandling av OCD kan det være andre reseptormodulerende effekter og andre effekter på reseptorer som gir den medikamentelle effekten av SSRI`ene, og man må følgelig ha studier som ser spesifikt på denne pasientgruppen (OCD-pasientene). Vi har tidligere nevnt at det ikke foreligger studier på behandling av OCD med duloksetin (2).

Referanser
  1. 1. Soomro G, Altman D et al. Selective serotonin re-uptake inhibitors versus placebo for obsessive compulsive disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1).
  2. 2. Simpson H, Stein M et al. Pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder in adults. Version [XX.X]. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 16.01.2019.
  3. 3. Yaryura J, Neziroglu F. Venlafaxine in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 1996 Jul;53(7):653-4.
  4. 4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Cymbalta. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 16.01.2019.
  5. 5. Dietrich E. Parkinsonisme og bruk av selektive serotoninreopptakshemmere. Tidsskr Nor Legeforen 2003;123: 947-8
  6. 6. Clinical Pharmacology 2019 database. SSRI,TCA, MOA-Binhibitors. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login. Søkt 16.01.2019.
  7. 7. Stewart S, Yu D et al. Genome-wide association study of obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry. 2013 Jul;18(7):788-98.sl
  8. 8. Grunblatt E. Marinova Z et al. Combining genetic and epigenetic parameters of the serotonin transporter gene in obsessive-compulsive disorder. J Psychiatr Res. 2018 Jan;96:209-217.
  9. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Remeron. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 16.01.2019.
  10. 10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Escitalopram. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 16.01.2019.
  11. 11. Statens legemiddelverk. Preparatomtale. Cymbalta. https://www.legemiddelsok.no/. Søkt 16.01.2019.
  12. 12. Perlis R, Fijal B et al. Failure to replicate genetic associations with antidepressant treatment response in duloxetine-treated patients. Biol Psychiatry. 2010 Jun 1;67(11):1110-3.