Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Midt-Norge
Tlf: 72 82 91 10
E-post: MidtNorge@relis.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2015; spm.nr. 5705, RELIS Midt-Norge

Dato for henvendelse: 23.10.2015

  • RELIS Midt-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

NB! Denne utredningen er mer enn 5 år gammel

Behandling av sekundær karnitinmangel. Risiko for epileptiske anfall.

Dato for henvendelse: 23.10.2015

RELIS database 2015; spm.nr. 5705, RELIS Midt-Norge.

SPØRSMÅL: Pasienten er en kvinne i 70-årene med bipolar lidelse, epilepsi og seropositiv artritt. Hun har vært plaget med resturin og residiverende urinveisinfeksjoner (UVI). Pasienten har fått forskrevet valproat (Orfiril) i flere år grunnet bipolar lidelse og epilepsi. Hun opplever nå svingende stemningsleie, og begynnende kognitiv svikt er mistenkt. Samtidig ble hun behandlet med pivmecillinam (Selexid) for en UVI. Pasienten har trolig fått flere pivmecillinam-kurer siste år i regi av fastlege. Hun er påfallende svak i muskulaturen, har mye leddsmerter og også generaliserte smerter som har blitt sett i sammenheng med artritten. Karnitin er målt grunnet mistanke om karnitinmangel på bakgrunn av muskelsvakhet og kombinasjonen med valproat samt antagelig gjentatte pivmecillinam-kurer. Det er målt lavt fri og total karnitin i plasma. Følgende spørsmål stilles: Finnes det gode behandlingsanbefalinger for sekundær karnitinmangel? Hva vil dere anbefale hos denne pasienten? Bør en starte med karnitintilskudd? I hvilke doser, hvilken varighet og hvor ofte bør en kontrollere blodprøver? Behandlende lege har lest i UpToDate at en skal være forsiktig hos pasienter med økt kramperisiko, som kjent epilepsi eller hjernetumor, og spør om det er det betydelig økt risiko for epileptiske anfall. Er det andre ting det bør tas hensyn til? Pivmecillinam er seponert. Valproatdosen er redusert grunnet høyt serumspeil. Pasientens faste medisiner: Valproat 300 mg + 900 mg, kvetiapin (Seroquel) 50 mg x 1, furosemid (Furix), simvastatin, metformin, acetylsalisylsyre (Albyl E), kalsiumtilskudd (Calcigran Forte), oksykodon (OxyContin), folsyre, metotreksat (Metex), bisakodyl (Toilax) og folsyre / cyanokobalamin / pyridoksinhydroklorid (TrioBe). Bør karnitinmangel kanskje meldes som en bivirkning av valproat og pivmecillinam?

SVAR: Karnitin er en viktig faktor for fettsyreoksidasjonen, og bidrar til regulering av intramitokondrielt nivå av koenzym A, som katalyserer mange biokjemiske reaksjoner. Karnitin i kroppen er i hovedsak lagret i skjelettmuskulatur. Karnitin finnes i kjøtt, fisk og melkeprodukter (2, 6). Karnitinmangel vil kunne affisere lever, hjerte- og skjelettmuskler (2, 3, 5). Karnitinmangel kan skyldes flere forhold, blant annet medfødt defekt i karnitintransportør eller fettsyreoksidasjonsdefekter. Sekundær karnitinmangel kan være legemiddelindusert, blant annet av pivmecillinam og valproat, som hos den aktuelle pasienten.

Fordi den totale mengden karnitin i kroppen er begrenset og bare sakte erstattes gjennom normal diett og endogen syntese, vil inntak av store kumulative doser av pivalinsyreholdig antibiotikum kunne føre til redusert vevskonsentrasjon av karnitin. Grad av karnitintap er avhengig av dosen pivalinsyre. Det er vist at pivalinsyre kan lagres i kroppen i opptil en måned etter seponering (1, 8). Selv korttidsbehandling med pivmecillinam vil føre til betydelig nedgang i serumkonsentrasjon av karnitin, mens det tar lengre tid før man vil få en betydelig nedgang av karnitinlagrene i muskelvev (3-5, 9). Det er estimert at 7-10 dagers behandling med høyeste anbefalte dose pivmecillinam vil redusere den totale mengden av karnitin i kroppen med omtrent 10%. Dette anses ikke å være klinisk relevant (5, 8, 9). Tilgjengelige data viser at karnitinlagrene gradvis vil bygges opp etter seponering av pivalinsyreholdige antibiotika. Etter langvarig bruk kan det imidlertid, ved vanlig kosthold (uten karnitinsubstitusjon), ta opptil 6-12 måneder før karnitinlageret er på normalt nivå igjen (5, 10).

Karnitinmangel kan, i tillegg til å gi uspesifikke symptomer som muskelsvakhet, myalgi, tretthet og slapphet, gi kardiomyopati. Redusert matlyst er i enkelte tilfeller nevnt som ett av flere symptomer ved karnitinmangel etter langvarig bruk av pivalinsyreholdige antibiotika, og må eventuelt følges opp. Underernærte og personer med lav muskelmasse er mest utsatt for karnitinmangel, og pivmecillinam bør derfor brukes med forsiktighet og doseres etter kroppsvekt hos barn og underernærte (9).

Hos ellers friske pasienter anses vanlig korttidsbehandling (under 10 dager) å være uten risiko (5, 13). Hyppige kurer bør unngås, da dette kan føre til at karnitinlagrene ikke rekker å fylles opp igjen mellom hver kur (3, 4, 9). Hvor hyppig kurene kan gjentas er noe uklart. I følge preparatomtalen for pivmecillinam bør det gå minst en til to måneder mellom hver korttidskur (9). Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten angir derimot at man hos gamle, reduserte pasienter bør unngå mer enn to kurer per år (11).

Selv om serumkonsentrasjonen av karnitin ikke direkte gjenspeiler konsentrasjonen i kritiske vev, vil lav karnitinkonsentrasjon i serum være et uttrykk for karnitinmangel. Ved mistanke om pivmecillinamindusert karnitinmangel bør man, som det er gjort i denne saken, få målt nivået av karnitin i serum (7, 11). Normal serumkonsentrasjon av fritt karnitin er omlag 20-50 mikromol/L, noe høyere hos menn enn hos kvinner. I følge Nasjonal brukerhåndbok i biokjemi vil symptomer på karnitinmangel kunne oppstå når totalkonsentrasjonen av fritt karnitin i serum synker til 10-12 mikromol/L eller lavere (7).

Vi har ikke funnet noen klare anbefalinger i litteraturen om karnitintilskudd ved pivmecillinamindusert karnitinmangel. Det synes imidlertid å være rasjonelt å vurdere tilskudd hvis påvist symptomgivende karnitinmangel ikke bedrer seg raskt etter seponering, og også hvis hyppig behandling med pivmecillinam ikke kan unngås. Dokumentasjon for slik bruk av karnitintilskudd er imidlertid mangelfull. Karnitinprodukter forekommer både som L- og L/D-preparater. Det anbefales å benytte rene L-karnitinpreparater da D-karnitin kan konkurrere med L-karnitin og således forsterke mangelen (1).

Vi har ikke funnet noen konkrete anbefalinger for dosering av L-karnitin, men studier har vist at ekvimolare mengder karnitin ikke er tilstrekkelig til å eliminere all pivalinsyren, trolig på grunn av nedbrytning av karnitin i mage-/tarmtraktus. Enkelte kilder viser til at fire til seks ganger molart overskudd av karnitin har fungert bra for å opprettholde karnitinnivået ved bruk av pivalinsyreholdige antibiotika (10, 12, 15). Dersom det er behov for tilskudd kan man derfor forsøksvis prøve med en karnitindose på 1 gram/dag (tilsvarer et om lag fire ganger molart overskudd av karnitin ved en pivmecillinamdose på 600 mg/dag). Ved påvist pivmecillinamindusert karnitinmangel vil imidlertid seponering av antibiotikumet først og fremst være å anbefale.

Sekundær karnitinmangel kan også være en bivirkning av valproat. Karnitinsubsitiusjon anbefales både ved overdose av valproat, ved tegn til hepatotoksisitet og ved andre tilstander som følger av valproat-indusert karnitinmangel, for eksempel hyperammoniemi. I slike tilfeller har en dose på 50 mg/kg/dag i fire uker vist seg å kunne korrigere karnitinmangelen. I enkelte kasuistikker ble det brukt 100 mg/kg/dag med god effekt (16). Karnitin blir vanligvis godt tolerert, og bivirkninger er vanligvis av mindre alvorlig karakter (gastrointestinalt ubehag og lignende). Vi vil anbefale blodprøvekontroll etter fire ukers behandling.

Karnitintilskudd kan gi økt risiko for epileptiske anfall hos pasienter med økt kramperisiko, men frekvensen er ikke definert (17). Risikoen for epileptiske anfall i sammenheng med karnitinsubsitusjon anses som svært liten hos denne pasienten siden hun allerede er behandlet med valproat. Det bør dessuten tas i betraktning av pasientens stemningssvinginer kan være en følge av karnitinmangel (18). Det foreligger ingen aktuelle interaksjoner mellom de aktuelle legemidlene hos denne pasienten. Karnitinmangel bør meldes når det er mistenkt som bivirkning. Mer informasjon om bivirkningsrapportering, samt link til meldeskjema er tilgjengelig via www.relis.no/bivirkninger.

KONKLUSJON
Karnitinmangel kan være en bivirkning av pivmecillinam og valproat hos denne pasienten. Karnitintilskudd kan vurderes hvis påvist symptomgivende karnitinmangel ikke bedrer seg raskt etter seponering av pivmecillinam, og også hvis hyppig behandling med pivmecillinam ikke kan unngås. Da kan en dose på 50 mg/kg/dag i fire uker forsøkes for å korrigere karnitinmangelen, med påfølgende klinisk vurdering sammen med kontroll av serumkarnitin. Ved manglende effekt kan doser inntil 100 mg/kg/dag forsøkes. Det foreligger ikke tilstrekkelig dokumentasjon på slik behandling i litteraturen, så individuell vurdering og tett oppfølging blir svært viktig ved behandlingsforsøk med karnitintilskudd. Det er ingen betydelig økt risiko for epileptiske anfall i tilknytning til karnitinsubstitusjon hos denne pasienten siden hun allerede behandles med valproat.

Referanser
  1. 1. RELIS database 2008; spm.nr. 3007, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  2. 2. Reuter SE, Evans AM. Carnitine and acylcarnitines: pharmacokinetic, pharmacological and clinical aspects. Clin Pharmacokinet 2012; 51(9): 553-72.
  3. 3. Abrahamsson K, Eriksson BO et al. Pivalic acid-induced carnitine deficiency and physical exercise in humans. Metabolism 1996; 45(12): 1501-7.
  4. 4. Abrahamsson K, Mellander M et al. Transient reduction of human left ventricular mass in carnitine depletion induced by antibiotics containing pivalic acid. Br Heart J 1995; 74(6): 656-9.
  5. 5. Brass EP. Pivalate-generating prodrugs and carnitine homeostasis in man. Pharmacol Rev 2002; 54(4): 589-98.
  6. 6. Stanley CA. Carnitine deficiency disorders in children. Ann N Y Acad Sci 2004; 1033: 42-51.
  7. 7. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Karnitin, P. (Sist oppdatert: 25.09.2014)
  8. 8. Nakajima Y, Ito T et al. Detection of pivaloylcarnitine in pediatric patients with hypocarnitinemia after long-term administration of pivalate-containing antibiotics. Tohoku J Exp Med 2010; 221(4): 309-13.
  9. 9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Selexid, b) Penomax. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist oppdatert: a) 23.06.2014 b) 23.04.2014).
  10. 10. Diep QN, Bøhmer T et al. Slow replenishment of carnitine deficiency after cessation of long-term treatment with pivaloyl-containing antibiotics. Pharm World Sci 1993; 15(5): 225-9.
  11. 11. Helsedirektoratet og Antibiotikasenteret for primærmedisin. Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten 2013. 19 - Antibiotikabehandling i sykehjem, 20.2 - Prinsipper for antibiotikabruk hos gravide.
  12. 12. Holme E, Jodal U et al. Effects of pivalic acid-containing prodrugs on carnitine homeostasis and on response to fasting in children. Scand J Clin Lab Invest 1992; 52: 361-72.
  13. 13. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L1.2.3 Bredspektrede penicilliner. http://www.legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 26.05.2013).
  14. 14. Oslo Universitetssykehus. Laboratoriehåndbok for Avdeling for medisinsk biokjemi, Rikshospitalet og Radiumhospitalet. http://www.oslo-universitetssykehus.no/omoss_/avdelinger_/medisinsk-biokjemi_/Documents/Labboka/MBK.labbok.pdf (Gyldig fra: 10.02.2015)
  15. 15. Pap M, Kopcsányi G, et al. Cefetamet pivoxil treatment causes loss of carnitine reserves that can be prevented by exogenous carnitine administration. J Nutr Biochem 1999; 10(11): 670-3.
  16. 16. Lheureux P., Penaloza A. Science review: Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence? Critical Care. 2005 Oct 5;9(5):431-40. Epub 2005 Jun 10
  17. 17. Lexicomp. L-carnitine: Drug information. Version 93.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. oktober 2015).
  18. 18. Santos-Cubiñá J., Torres-Rodriguez A. et al. Exacerbation of mood symptoms associated to primary and secondary carnitine deficiency: a case report. Bol Asoc Med P R. 2013;105(3):43-4.