Produsentuavhengig legemiddelinformasjon
for helsepersonell

RELIS Nord-Norge
Tlf: 777 55998
E-post: relis@unn.no
www.relis.no

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

RELIS database 2017; spm.nr. 5050, RELIS Nord-Norge

Dato for henvendelse: 22.12.2017

  • RELIS Nord-Norge

  • Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.

Selektive serotoninreopptakshemmere, blødningsrisiko, tidligere hjerneblødning og mulig antifosfolipidsyndrom

Dato for henvendelse: 22.12.2017

RELIS database 2017; spm.nr. 5050, RELIS Nord-Norge

SPØRSMÅL: Hva finnes av nyere data på bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og blødninger? Jeg har Maudsley prescribing guidelines fra 2007 som henviser til artikler fra 2003 og eldre. Rent konkret gjelder det en pasient med behov for antidepressiv behandling og som har hatt tidligere hjerneblødning og har økt blødningstendens. Pasienten har også mulig økte antifosfolipidantistoffer. Jeg vurderer SSRI som mest potent og aktuelt i dette tilfellet. Henvendelse fra psykiater.

SVAR: Rundt førti prosent relativ risikoøkning - i observasjonsstudier
Hvorvidt SSRI gir en klinisk relevant økning i blødningsrisikoen er omstridt. På den ene siden er det ikke vist økt blødningsrisiko i randomiserte, kontrollerte studier (RCT, "høykvalitetsevidens") (1), mens det på den andre siden er vist økt blødningsrisiko i en rekke observasjonsstudier, nærmere bestemt kohortestudier og kasuskontrollstudier (1-3).

RCT-ene har den svakheten at de ofte er så selekterte at de ikke representerer den kliniske virkeligheten. De fleste observasjonsstudiene, derimot, bygger på en faktisk klinisk populasjon, men de er til gjengjeld utsatt for metodologiske skjevheter, som konfunderende faktorer, som gjør at assosiasjoner ikke nødvendigvis er kausale.

Observasjonsstudiene viser imidlertid en konsistent økt blødningsrisiko for SSRI, til tross for ulike studiepopulasjoner og metodologiske tilnærminger. En nylig publisert metaanalyse viser en samlet relativ risikoøkning på 41 % for kohortestudier og kasuskontrollstudier (OR 1,41 (95 % KI 1,27-1,57)) og 36 % om man ser på kohortestudiene isolert (4). Risikoøkningen ble primært sett for gastrointestinale (GI) blødninger, mens assosiasjonen var mindre for intracerebrale blødninger (OR 1,16). Dette er også i overenstemmelse med risikoestimatene som tidligere er rapportert i Maudsley prescribing guidelines og UpToDate (grovt sett i spennvidden 40-70 % økt risiko for GI-blødninger og 30-70 % for hjerneblødninger) (1, 2), selv om det også er rapportert betydelig høyere risikoestimater enn dette (2).

Den absolutte risikoen for blødninger oppgis ulikt i ulike kilder, eksempelvis én øvre GI-blødning per 8000 resepter (4), tre ytterligere blødninger per 1000 personår (2) eller én ytterligere intracerebral blødning per 10000 personår (1).

Farmakologisk plausibilitet styrker årsakssammenhengen
Serotonin skilles ut av blodplater (trombocytter) og er involvert i blodplateaggregeringen. Den mistenkte hovedmekanismen bak økt blødningsrisiko ved bruk av SSRI, er at SSRI hemmer reopptaket av serotonin inn i blodplatene slik at "lageret" blir mindre i blodplatene og blodplateaggregeringen dermed blir svekket (1).

Det er foreslått at høyere selektivitet for serotonintransportøren (som står for reopptaket) gir høyere blødningsrisiko (2), men denne sammenhengen er ikke tydelig vist (5). Skulle dette stemme vil eksempelvis paroksetin gi mindre blødningsrisiko enn (es)citalopram.

En annen, nylig publisert metaanalyse viser at også mirtazapin gir svakt økt GI-blødningsrisiko (OR = 1,18, 95 % KI 1,01-1,38). Det ble ikke sett forskjeller mellom SSRI og mirtazapin (eller bupropion) med tanke på blødninger generelt (5). Mirtazapin har ikke effekt på serotonintransportøren, men på en av serotoninreseptorene (spesielt 5HT2a) (5).

Kanskje kan det være, slik det er foreslått, at depresjon i seg selv kan innvirke på blødningsrisikoen og forklare deler av den observerte risikoøkningen for SSRI (1)?

SSRI ved tidligere hjerneblødning
Tidligere blødningshistorikk er en risikofaktor for fremtidige blødninger. For hjerneslag generelt er idet imidlertid vist positive nevrologiske effekter og redusert funksjonsnedsettelse, og heller ikke tydelig økt mortalitet ved senere SSRI-behandling (1). Den observerte risikoøkningen for blødning er, som nevnt, primært knyttet til gastrointestinale blødninger, men det er også vist en noe svakere, forhøyet risiko for intrakranielle blødninger. Selv om noen kilder mener at SSRI bør unngås ved blødningshistorikk (2), oppfatter vi ikke tidligere hjerneblødning som en absolutt kontraindikasjon mot SSRI. Høyt blodtrykk er for øvrig den viktigste modifiserbare risikofaktoren for hjerneblødning (7) .

Antifosfolipidantistoffer øker tromboserisikoen, men kan også innvirke på blødningsrisikoen
For den aktuelle pasienten kompliseres bildet ytterligere av at pasienten har mulig forhøyede antifosfolipidantistoffer. Forhøyede antifosfoslipider disponerer for økt tromboserisiko, primært på venøs side, men også arterielle tromboser (antifosfolipidsyndrom) (6).

For pasienter med tidligere intracerebral hjerneblødning og svært høy risiko for nye trombotiske hendelser, kan det være indikasjon for antitrombotisk behandling (7). Hvis dette skulle bli aktuelt for denne pasienten, vil vi minne om at kombinasjonen av antitrombotika med SSRI gir en særskilt risikoøkning for blødning (2, 3).

Antifosfolipidsyndrom kan også gi trombocytopeni (6), noe som også potensielt kan være en bivirkning av SSRI (8). Hvordan dette vil slå ut på blødningsrisikoen er ukjent for oss, og er heller ikke noe vi har undersøkt spesifikt i denne utredningen. Men monitorering av trombocyttnivå kan være et fornuftig tiltak.

Råd om konkret pasient
På grunn av usikkerheten rundt evidensen bør andre antidepressive medikamenter eller ikke-farmakologiske tiltak vurderes. Om SSRI fortsatt vurderes som det optimale, bør risiko-nyttevurderingen diskuteres med pasienten. Starter man med SSRI må effekten vurderes tidlig og seponeres ved manglende effekt. Vær også observant på interaksjonsproblematikken med antikoaluantia og blodplatehemmende legemidler, inkludert ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs).

KONKLUSJON
Observasjonsstudier, også av nyere dato, viser at bruk av SSRI er assosiert med økt risiko for blødning, med en relativ risikoøkning anslagsvis rundt 40 %.

Referanser
  1. 1. Hirsch M, Birnbaum RJ. Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. Version 51.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. august 2017).
  2. 2. Taylor D, Paton C et al. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry 2015; 12th ed.: 328-30.
  3. 3. Aronson JK, editor. Meylers side effects of drugs 2016; 16th ed., vol 6: 322-3.
  4. 4. Laporte S, Chapelle C et al. Bleeding risk under selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: A meta-analysis of observational studies. Pharmacol Res 2017; 118: 19-32.
  5. 5. Na KS, Jung HY et al. Can we recommend mirtazapine and bupropion for patients at risk for bleeding?: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2018; 225: 221-6.
  6. 6. Erkan D, Zuily S. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. Version 6.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. juni 2016).
  7. 7. Wijdicks EFM. The use of antithrombotic therapy in patients with an acute or prior intracerebral hemorrhage. Version 19.0. In: UpToDate. http://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 1. april 2014).
  8. 8. RELIS database 2017; spm.nr. 5036, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)