Del denne artikkelen:
Facebook
Twitter
LinkedIn
Farmakogenetikk er et hjelpemiddel for å dosere legemidler, men er ingen garanti for optimal legemiddelbehandling. Det er vanligere at endret legemiddelrespons skyldes etterlevelse eller interaksjoner med andre legemidler og miljøfaktorer, enn genetisk variasjon. Her beskrives kort noen sentrale begrep som er relevante for farmakokinetikk knyttet til CYP (cytokrom P450), som er forkortelse for en gruppe enzymer som bl.a. omsetter legemidler. Vi har inkludert forslag til kilder til hjelp ved prøvetaking, analysering og fortolkning.
Vi minner om at genetiske variasjoner kan også påvirke angrepspunkter for legemiddelbehandling, både på reseptornivå, eventuelt i nedstrøms signalveier for reseptorene, i ionekanaler og andre enzymer enn CYP. Også ulike mekanismer på proteinnivå, som f.eks. fosforylering, kan være av betydning for legemiddeleffekter. Endelig kan transportører av legemidler over cellemembraner påvirkes.
Definisjoner
Fenotyper
Variasjon
Genetiske forskjeller
Et individ kan ha genetisk betinget endret (økt eller redusert) metabolismekapasitet i CYP. CYP2D6, CYP2C19 og CYP2C9 er de viktigste polymorfe CYP-enzymene. Din pasient kan da ha en fenotype som krever spesiell dosering.
Det er etniske forskjeller med hensyn til polymorfismer. Et eksempel er at ca. 1 % av nordøst-afrikanske mennesker er langsomme omsettere av legemidler via CYP2D6-enzymer, mens 30-40 % av nordøst-afrikanere uttrykker multiple former av 2D6-genet og er dermed ultraraske omsettere.
Interaksjoner
Fenokonversjon kan skyldes at legemidler eller miljøfaktorer induserer eller hemmer en eller flere CYP-enzymer gjennom interaksjoner. Dette kan gi en feilaktig mistanke om genetisk betinget endret metabolismekapasitet, men skyldes miljøfaktorer som andre legemidler. Før du velger å genotype din pasient, vurder om det foreligger fenokonversjon.
Nytteverdi
Eksempel
Pasient er «langsom omsetter» over CYP2D6-enzymet, noe 5-10 % av den kaukasiske befolkningen er forventet å være. Hvilke konsekvenser får dette for farmakoterapi?
Fare for overdosering ved bruk av legemidler som inaktiveres av CYP2D6-enzymet
Dette gjelder for eksempel antipsykotikumet haloperidol (Haldol) og betablokkeren metoprolol (Selo-Zok). Ideelt velger man da et annet egnet legemiddel til pasienten. Dersom bytte av legemiddel ikke er mulig, kan en starte med lavere dose enn vanlig, gradvis øke dosen og følge behandlingen klinisk og med serumkonsentrasjonsmålinger.
Ingen konsekvens ved bruk av legemidler hvor både modersubstans og metabolitt er aktiv
Eksempler på dette er antipsykotikumet risperidon (Risperdal) og antidepressivumet venlafaksin (Efexor), som metaboliseres til metabolitter som er like aktive som modersubstansene. I slike tilfeller forventer vi ikke at langsom eller ultrarask omsetning av legemiddelet via CYP2D6 vil ha betydning for behandlingen. Den aktive metabolitten til risperidon heter paliperidon, og er markedsført som depotinjeksjon under handelsnavnene Trevicta og Xeplion.
Fare for terapisvikt ved bruk av legemidler som aktiveres av CYP2D6-enzymet
Dette gjelder for eksempel ved bruk av kodein og tramadol for smertelindring. I begge tilfellene omdannes modersubstansene til de aktive metabolittene morfin og ODMT som er ansvarlige for den analgetiske effekten. Pasienten vil få økt eksponering for kodein og tramadol, og ikke få dannet viktige metabolitter. Tramadol har serotonerge effekter og kan føre til ubehagelige bivirkninger. Disse pasientene må få smertelindrende behandling med andre legemidler enn kodein og tramadol (Figur 1).
Figur 1. CYP2D6 fenotyper og konsekvenser for metabolisme av kodein. Estimert hyppighet av langsomme og ultraraske omsettere gjelder kaukasisk befolkning. Fra brosjyren «KUPP – riktigere bruk av opioider ved langvarige ikke-maligne smerter», som kan leses på www.legemidler.no.
Nettressurser
Flockhart Table: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx
Genetikkportalen: http://genetikkportalen.no
Farmakologiportalen: http://www.farmakologiportalen.no
Biomarkører: https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/research-tools-and-resources
Genetisk variasjon: https://www.legemiddelhandboka.no/G11/Individualisert_legemiddelbehandling
Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling.